Вход

Вход на сайт

(Забыли свой пароль?)

Войти


 
Методическое обеспечение регистрации лекарственных средств: анализ мирового опыта

А.Н. МИРОНОВ, В.А. МЕРКУЛОВ, Н.Д. БУНЯТЯН, И.В. САКАЕВА, В.П. БОНДАРЕВ, А.Н. ВАСИЛЬЕВ, И.В. БОРИСЕВИЧ, А.В. КОМРАТОВ, А.А. МОВСЕСЯНЦ, И.А. ЛУТЦЕВА,ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Вступление России в ВТО требует внесения изменений в процедуру государственной регистрации лекарственных средств и формирования нового законодательства в этой сфере. В статье приведен анализ зарубежных и отечественных нормативных документов, обобщен опыт методического обеспечения регистрации лекарственных средств в России и за рубежом. Показано единство подходов к регистрации лекарственных средств в США и ЕС, выявлены отличия процедуры регистрации лекарственных средств в России. Показана целесообразность гармонизации отечественной нормативной базы с международными требованиями и рассмотрен процесс модернизации системы методического обеспечения регистрации лекарственных средств в РФ.

В современной клинической практике все активнее используются новые лекарственные препараты для лечения, профилактики и диагностики различных заболеваний [1]. Значительные успехи биотехнологии, генной инженерии, фармакогенетики, а также развитие информационных и кибернетических технологий определяют создание целых классов принципиально новых ЛС и лекарственных форм. А это, в свою очередь, требует внедрения передовых и научно обоснованных методов экспертизы качества, эффективности и безопасности в процесс их регистрации.

В настоящее время в РФ наблюдается отставание от ведущих стран мирового сообщества как с точки зрения гармонизации нормативно-правовой базы, так и с точки зрения недостаточно развитой методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности ЛС.

Вступление России в ВТО (16.12.2011) и образование Единого экономического пространства с Белоруссией и Казахстаном (01.01.2012), подразумевающие свободу движения товаров, услуг, капитала и трудовых ресурсов, формируют новую экономическую реальность, затрагивающую не только процессы внешней торговли и экспорта, но и практически всю национальную экономическую систему [2]. Следствием этого становятся не только внешнеэкономические вызовы, но и, в частности, формирование нового законодательства и изменения в правилах и нормах, касающихся процессов обращения ЛС в РФ: разработки, доклинических и клинических исследований, государственной регистрации и перерегистрации, мониторинга безопасности.

В РФ в настоящее время действуют законодательные акты, регулирующие процедуру подтверждения регистрации (федеральный закон №ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010) [3]. Существуют значительные различия в системе государственного контроля обращения ЛС в России и за рубежом, прежде всего в Евросоюзе (в частности, различия в процедуре подтверждения регистрации лекарственных препаратов). В свете постановлений правительства РФ и исполнения поручений президента РФ (Поручение Правительства России №ВЗ-П12-1366 от 06.03.2008; Протокол совещания у Председателя Правительства России В.В. Путина №ВП-П12-8пр от 19.06.2008) о необходимости повышения качества, эффективности и безопасности отечественных ЛС, внедрения GCP, GMP и GPP и других международных стандартов, а также совершенствования системы подготовки специалистов для фармацевтической промышленности (в т. ч. путем создания новых программ обучения в соответствии с международными стандартами) весьма актуальным является проведение сравнительного анализа международного опыта процедур экспертизы эффективности и безопасности ЛС, регистрации их в странах с развитым фармобращением (на примере ЕС, США, Японии, Китая – в сравнении с принятыми в России нормами).

В связи с этим в данной статье сотрудниками ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России проведен анализ отечественных и зарубежных источников и обобщен опыт методического обеспечения регистрации ЛС в России и за рубежом.

1. Методическое обеспечение регистрации лекарственных препаратов в США и странах Евросоюза

Регистрация лекарственных препаратов (ЛП) -- процедура, целью которой является допуск к обращению (или разрешение применения) ЛП в пределах определенного государства и подтверждение их безопасности, эффективности и качества согласно действующим нормативным документам. Результатом положительного решения о регистрации является выдача регистрационного удостоверения на ЛП.

В странах ЕС регистрация ЛП регулируется Директивой 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 06.11.2001. Европейская комиссия -- исполнительный орган Евросоюза -- утверждает решения о выдаче регистрационного удостоверения. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency -- ЕМА), созданное в 1995 г., проводит оценку качества, эффективности и безопасности ЛП, координирует имеющиеся научные ресурсы, переданные в его распоряжение компетентными органами стран -- участниц ЕС. В состав ЕМА входит Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (Committee for Medicinal Products for Human Use -- CHMP), отвечающий за подготовку экспертного отчета и заключения ЕМА по любому вопросу, касающемуся экспертизы ЛП.

В ЕС ЛС регистрируются с использованием четырех процедур:
- централизованной процедуры;
- взаимного признания;
- децентрализованной процедуры;
- национальной процедуры.

Предусмотренная централизованная процедура регистрации позволяет получить регистрационное удостоверение на ЛП, действительное на всей территории единого рынка ЕС [4].

В обязательном порядке подлежат централизованной процедуре регистрации [5]:
1. Биотехнологические ЛП, полученные при помощи технологии рекомбинантной ДНК, контролируемой экспрессии генов, методов с использованием гибридом и моноклональных антител.
2. ЛП для передовой терапии.
3. ЛП, содержащие новые фармацевтические субстанции и применяющиеся для лечения следующих заболеваний: синдрома приобретенного иммунодефицита, рака, нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета, вирусных и аутоиммунных заболеваний.
4. Орфанные ЛС.

По просьбе заявителя могут претендовать на централизованную регистрацию следующие ЛС:
1. Лекарственные препараты, содержащие новую фармацевтическую субстанцию, которые не были зарегистрированы в ЕС до вступления в силу постановления от 20.11.2005 г. К числу новых химических, биологических и радиофармацевтических активных веществ относят:
а) химические, биологические и радиофармацевтические вещества, ранее не лицензированные в ЕС как препараты;
б) изомеры, смеси изомеров, комплексы, производные или соли химического вещества, ранее лицензированного в ЕС как лекарственный препарат, но отличающегося от него по характеристикам безопасности и эффективности;
в) биологические вещества, ранее лицензированные в ЕС как ЛП, но отличающиеся от них молекулярной структурой, природой исходного материала или процессом производства;
г) радиофармацевтические вещества, которые являются радионуклидами или лигандами, ранее не лицензированными в ЕС как ЛП, или радиофармацевтические вещества с нелицензированным ранее механизмом связывания молекулы с радионуклидом.
2. ЛС, представляющие собой значительное терапевтическое, научное или техническое достижение, или в случае, если выдача регистрационного удостоверения на данное ЛС отвечает интересам пациентов всего ЕС.
3. Воспроизведенные ЛП патентованных ЛП, получивших регистрационное удостоверение посредством централизованной процедуры.
4. Некоторые ЛП, применяемые в педиатрии [6].

Сравнительный анализ процессов регистрации ЛП в ЕС и России выявил различия, которые являются достаточно значимыми. Так, в ЕС допустимы:
- предварительное уведомление ЕМА, как минимум за 7 мес., о намерении заявителя зарегистрировать ЛП;
- возможность неоднократно получать предварительные экспертные заключения и предоставлять дополнительную информацию в ЕМА в случае ее необходимости для принятия решения;
- возможность приостановления процедуры регистрации 2 раза;
- в случае несогласия заявителя с решением Европейского комитета по лекарственным средствам для применения у человека (СНМР) возможен запрос пересмотра заключения.

Перечисленные возможности не предусмотрены действующим законодательством РФ, в то время как они позволяют максимально оперативно предоставлять и получать необходимую информацию, что способствует оптимизации процесса регистрации ЛП. Введение подобных возможностей, базирующихся на международном опыте ЕМА, в процедуру регистрации в России позволит, на наш взгляд, вывести ее на более высокий качественный уровень и будет способствовать обеспечению большей «прозрачности».

В отдельных случаях возможна т. н. ускоренная процедура регистрации. Так, некоторые препараты, представляющие большой интерес для здравоохранения, в особенности с точки зрения терапевтической инновации, могут претендовать на получение регистрационного удостоверения по ускоренной процедуре [7]. В связи с этим запрос заявителя должен быть хорошо аргументирован и предоставлен руководителю группы, (со-) докладчику и всем членам СНМР как минимум за 10 дней до пленарного заседания СНМР, предшествующего планируемой дате начала экспертизы. В случае получения одобрения СНМР стандартный график сокращается до 150 дней.

Таким образом, сравнительный анализ отечественной и зарубежной (США и стран Евросоюза) законодательных баз, регламентирующих регистрацию лекарственных препаратов, свидетельствует о различиях в этой процедуре.

2. Концепция взаимозаменяемости лекарственных препаратов

В 70-е гг. прошлого века в США отдельные штаты с целью сдерживания неуклонно растущих цен на лекарственные препараты стали принимать законы о взаимозаменяемости ЛП. Ряд обращений в Администрацию по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) побудил последнюю подготовить перечень взаимозаменяемых ЛП («Оранжевая книга») и определить научные принципы подтверждения взаимозаменяемости [8].

Согласно подходу FDA, терапевтически эквивалентными признаются ЛП, удовлетворяющие следующим критериям [8]:
1. Подтверждена их безопасность и эффективность.
2. Они являются фармацевтическими эквивалентами в силу:
а) идентичного содержания одинаковой фармацевтической субстанции в одинаковой лекарственной форме при одинаковом пути введения,
б) соответствия фармакопейным или иным действующим стандартам по дозировке, качеству, чистоте и подлинности.
3. Они являются биоэквивалентными, т. е.:
а) в отношении них отсутствуют известные или потенциальные причины небиоэквивалентности и они удовлетворяют приемлемым стандартам in vitro,
б) при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности.
4. Они сопровождаются правильной информацией о ЛП.
5. Они производятся в соответствии с текущими стандартами надлежащей производственной практики.

Следует отметить, что взаимозаменяемость (interchangeability, generic substitution) и терапевтическая эквивалентность (therapeutic equivalence) -- это равнозначные понятия [9, 10], которые и далее будут использоваться в качестве синонимов.

Взаимозаменяемость не является непременным условием регистрации ЛП, на нее влияют такие факторы, как ценообразование, локализация производства. Органы, уполномоченные вести предрегистрационный контроль качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, за нее, как правило, не отвечают [11].

В России сложилось суждение, что биоэквивалентность -- это исключительно подтверждение сравнительной биодоступности (как правило, эквивалентности по Cmax и AUC) [3]. Согласно подходам США, ЕС [12], рекомендациям ВОЗ, биоэквивалентность можно подтвердить с помощью:
- сравнительных фармакокинетических исследований (главным образом исследований сравнительной биодоступности);
- сравнительных фармакодинамических исследований, например с целью подтверждения биоэквивалентности акарбозы [13];
- сравнительных исследований высвобождения действующего вещества из лекарственной формы in vivo и биофармацевтической классификационной системы;
- сравнительных клинических исследований (при невозможности использования предыдущих трех подходов).

То есть с помощью различных вариантов исследования биоэквивалентности подтверждается терапевтическая эквивалентность. Понятие «исследование терапевтической эквивалентности» как таковое за рубежом практически не используется, особенно в регуляторной практике. Заключение о терапевтической эквивалентности (взаимозаменяемости) дается на основании ряда факторов, которые в различных регионах и странах отличаются и описаны выше.

В странах с развитым регулированием фармацевтического рынка обращение ЛС основано на стандартах GMP, GLP, GCP, а также некоторых других (например надлежащей фармакоэпидемиологической практики (GPP) [14] и др.). При этом регистрация ЛП, в основе которой лежит научная и этическая экспертиза, является лишь одним из элементов сложной системы обеспечения их качества, безопасности и эффективности.

Следовательно, лишь при наличии должным образом функционирующих базовых стандартов, регламентирующих все аспекты обращения ЛС, можно говорить об обоснованной регистрации ЛП и только после этого выдвигать критерии -- не только научные, но и социально-экономические -- признания взаимозаменяемости ЛП.

3. Подтверждение качества лекарственных препаратов, подлежащих изучению в клинических исследованиях, в Евросоюзе, США и Китае

Обеспечение безопасности пациентов, участвующих в клинических исследованиях ЛП, -- задача, которая стоит на первом месте. Для этого необходимо в первую очередь оценить качество ЛП [15].

Так, например, в ЕС правовые основы проведения клинических исследований заложены в трех основных директивах.

1. Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. об основах системы законов, норм и административных положений стран-членов о введении надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований ЛП для медицинского применения [16].

2. Директива Комиссии 2005/28/EC от 8 апреля 2005 г., устанавливающая принципы и подробные руководства по надлежащей клинической практике в отношении исследуемых ЛП для медицинского применения, а также требования по лицензированию производства и импорта таких ЛП [17].

3. Директива Комиссии 2003/94/EC от 8 октября 2003 г., устанавливающая принципы и руководства надлежащей производственной практики в отношении ЛП для медицинского применения и исследуемых ЛП для медицинского применения [18].

В Китае проводится лабораторная (фармацевтическая) экспертиза качества образцов исследуемых ЛП [19, 20]. При этом в стране введены стандарты надлежащей производственной практики, однако этот процесс находится на начальной стадии. Так, в отличие от США и Евросоюза, в китайском руководстве отсутствуют требования к производству и контролю качества исследуемых ЛП.

В Евросоюзе лабораторная экспертиза качества образцов исследуемых ЛП органом, уполномоченным выдавать разрешение на проведение клинического исследования, в обязательном порядке не проводится. Она осуществляется Официальными лабораториями по контролю ЛС в ходе плановых и внеплановых проверок, которые проводятся по заданию органа, уполномоченного осуществлять контроль соблюдения стандартов надлежащей производственной практики в отношении исследуемых ЛП. Химические, фармацевтические и биологические испытания проводятся выборочно -- исходя из экспертизы документов и данных о качестве исследуемого препарата, представленных разработчиком (производителем). Необходимость и объем испытаний определяются экспертным путем.

США предъявляют аналогичные требования к подтверждению качества исследуемых ЛП. Единство требований объясняется высокой степенью гармонизации законодательства этих стран в сфере обращения ЛС, которое построено на научных принципах и современном понимании вопросов качества, безопасности и эффективности ЛП.

Таким образом, качество исследуемых ЛП обеспечивается посредством:

1) строгого следования стандартам надлежащей производственной практики;
2) теоретической оценки представленных производителем документов, содержащих результаты лабораторной экспертизы качества исследуемого ЛП. Указанные документы в дальнейшем составляют часть регистрационного досье (составленного в соответствии с Общим техническим документом, Модуль 3) по качеству регистрируемого ЛП.

Однако в Китае перед началом клинических исследований проводится еще и лабораторная экспертиза качества образцов ЛП, что обусловлено недостаточным соблюдением общепринятых стандартов надлежащей производственной практики.

4. Методическое обеспечение регистрации орфанных лекарственных препаратов в Евросоюзе и США

Орфанными (сиротскими, англ. orphan -- сирота) являются ЛС, которые жизненно необходимы больным с редкими заболеваниями (ряд генетических, наследственных и онкологических заболеваний). Научные принципы разработки орфанных ЛС и ЛС других категорий не отличаются. Однако для стимулирования разработки орфанных препаратов требуется специальный правовой режим (специальный режим охраны результатов интеллектуальной деятельности), обеспечивающий возмещение разработчикам понесенных ими расходов. Исследования в данной области весьма актуальны, поскольку никаких специальных работ по этой проблеме в России не проводится, в то время как зарубежные заявители намерены регистрировать орфанные препараты в нашей стране.

Меры поощрения разработки орфанных ЛП в США введены в 1983 г., в Японии -- в 1993 г., в Европе -- в 2000 г.

Накопленный в США, Японии и Евросоюзе опыт свидетельствует, что наиболее действенными мерами поощрения разработки орфанных ЛП являются разнообразные способы получения производителями исключительных прав на определенное количество лет, в течение которых можно частично окупить понесенные затраты.

В Проекте поправок к федеральному закону от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3] впервые в России было введено понятие «орфанные лекарственные препараты» и затронуты вопросы регулирования их обращения. Таким образом, готовятся изменения действующего федерального закона, отражающие специфику орфанных ЛП. В связи с этим особенно важным представляется изучение опыта регуляторной практики ведущих стран -- США и Евросоюза -- в вопросах доклинического и клинико-фармакологического изучения и экспертной оценки эффективности и безопасности орфанных ЛП.

Основополагающим документом ЕС, регулирующим обращение орфанных ЛП, является постановление №141/2000 [21], в котором впервые введено определение орфанного ЛП и предложены меры поощрения их разработки и введения в обращение.

Орфанные препараты являются особенно важными для определенных групп пациентов. Доклиническая и клинико-фармакологическая экспертная оценка их эффективности и безопасности должна проводиться на уровне современной научной методологии и экспертной практики. Однако в настоящее время наблюдается как недостаток информации об особенностях государственного регулирования обращения орфанных препаратов, так и почти полное отсутствие аналитических работ в этой области, освещающих вопрос с точки зрения необходимости гармонизации отечественной нормативной базы.

Социальная значимость редких заболеваний, являющихся, как правило, тяжелыми, инвалидизирующими, с крайне неблагоприятным исходом, и экономическая нецелесообразность разработки методов лечения таких заболеваний в рыночных условиях обусловили необходимость принятия мер стимулирования, которые обеспечили бы пациентов необходимым арсеналом лекарственных препаратов.

Орфанные ЛП -- это в большей степени юридическая, а не фармакологическая категория, поскольку методы подтверждения их качества, безопасности и эффективности не отличаются от таковых для других категорий лекарственных препаратов. Придание ЛП статуса орфанного позволяет его разработчику снизить затраты и извлечь экономическую прибыль, что и является основной мерой поощрения разработки этой категории ЛП.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Законодательство (нормативно-правовые документы) ЕС формулирует четкое определение орфанных ЛС, устанавливает принципы проведения экспертизы, вводит определенные меры поощрения разработчиков и заявителей таких препаратов. За период с 2000 по 2010 г. в ЕС было подано 1 113 заявлений об отнесении ЛП к орфанным, из них 760 получили положительное мнение со стороны COMP, а утверждены в качестве таковых 724.
2. В США и ЕС наблюдается единство подходов (за исключением незначительных различий) к регистрации орфанных препаратов: так, оба регулятора -- и EMA, и FDA -- используют единую форму заявления об отнесении ЛП к орфанным.
3. Российская законодательная инициатива в сфере регулирования обращения орфанных ЛП не учитывает накопленного зарубежного опыта, не основана на каких-либо строгих научных принципах. Утверждение поправок в таком виде лишь узаконит неправильное определение орфанных ЛП, не изменив их фактического правового положения, и не будет стимулировать их активную разработку на благо пациентов, страдающих редкими заболеваниями.

5. Методическое обеспечение регистрации лекарственных препаратов растительного происхождения

В РФ ЛП растительного происхождения составляют до 30% от существующей номенклатуры. Для научного и информационно-методического обеспечения их обращения и представления унифицированной актуальной информации в инструкции по применению необходима постоянная работа по совершенствованию научно-методологического подхода к экспертизе таких ЛС [22], обобщение передового международного опыта в этой области, актуализация и гармонизация действующей российской нормативно-правовой базы с документами ведущих мировых регуляторов [23].

Регистрация ЛП растительного происхождения в странах ЕС осуществляется в соответствии с директивами ЕС (Directive 2001/83/EC, Directive 2004/24/EC, Directive 2004/24/EC, Directive 2003/94/EC и др.). Для регулирования обращения ЛС в рамках ЕС наибольшее значение имеют нормативные документы, которые принимаются в форме обязательных к исполнению правил, названных The Rules Governing Medicinal Products in the European Community («Правила управления лекарственными средствами в Евросоюзе»), руководства секции HMPs EMA, соответствующие статьи Европейской фармакопеи.

В США для регулирования обращения ЛС из растительного сырья (Botanical Drug Products) и приложения соответствующей законодательной базы принципиальную роль играет решение по вопросу: можно ли отнести продукт к OTC препаратам с существующей монографией или его необходимо зарегистрировать как новое ЛС (NDA), или еще до этого утвердить как исследуемый препарат (IND) и предписать проведение клинических испытаний?

Из руководств, которые являются специфическими для ЛС из растительного сырья, можно отметить, в частности, Guidance for Industry: Botanical Drug Products (2004), которое подробно объясняет правила отнесения к категориям IND, NDA и OTC, требования к документации и испытаниям; FDA Guide: OTC Drug Review Ingredient Report, где дан перечень более чем 2 700 субстанций и представлена совокупная информация, которая была опубликована в разных изданиях Federal Register (по каждой субстанции приводятся утвержденные показания = GRASE, неутвержденные = not GRASE или информация, что оценка в связи с недостаточным объемом данных по безопасности или эффективности до сих пор не завершена).

В России государственная регистрация таких ЛП осуществляется также на основании федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3], согласно которому регистрация проводится по результатам экспертизы качества ЛП для медицинского применения и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Процедура регистрации ЛП растительного происхождения не имеет каких-либо особенностей и отличий от регистрации других (синтетических) ЛС. Понятие «традиционное лекарственное средство растительного происхождения» в Федеральном законе №61-ФЗ [3] не нашло отражения. Значительная часть ЛП растительного происхождения может быть зарегистрирована без клинических исследований в соответствии со ст. 14 (п. 1.а.), т.е. как ЛП, которые разрешены для медицинского применения и используются на территории РФ более 20 лет и в отношении которых невозможно проведение исследований биоэквивалентности. В этом случае регистрационное досье должно содержать документы и данные, подтверждающие безопасность применения ЛП растительного происхождения конкретного производителя. Лекарственное растительное сырье, согласно пп.2 п. 5 ст. 13 федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [3], на территории РФ регистрации не подлежит.

Таким образом, нормативно-правовая база Европы и США, регулирующая процесс регистрации ЛП растительного происхождения, имеет существенные отличия от российской.

Гармонизация с международными требованиями в этой сфере -- это, прежде всего, гармонизация технических требований и руководств по регистрации ЛП с целью устранения дублирования испытаний, более экономичного использования людских и материальных ресурсов, лабораторных животных, а также сокращения сроков разработки и поставки на рынок новых ЛС.

Скачать всю статью. zak-baza.pdf [179,93 Kb] (cкачиваний: 52)  


2 118 просмотров

Информация
Комментировать статьи на сайте возможно только в течении 365 дней со дня публикации.